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荣昌生物首获澳洲临床试验许可!RC118,靶向Claudin18.2 ADC

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2021.07

7月30日,荣昌生物制药(烟台)股份有限公司宣布,已收到澳洲人类研究伦理委员会就抗体偶联药物(ADC)RC118Ⅰ期临床试验签发的伦理许可,将在澳洲开展针对Claudin18.2表达阳性患者的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤的Ⅰ期临床试验。这是荣昌生物旗下药品首次获批在澳洲开展临床试验。


此前,7月19日,荣昌生物已向中国药监局(NMPA)提交RC118在国内的临床试验申请,目前正在等待正式批准。据悉,RC118是国内申报临床的第3款Claudin 18.2 ADC,也是荣昌生物继RC48(维迪西妥单抗)、RC88、RC108之后开发的第4款ADC产品。


荣昌生物ADC产品线不断完善、优化,背后是其“十年磨一剑”的创新坚守。早在十年前,公司就前瞻性地判断ADC药物是抗肿瘤药物技术发展的重点方向,潜心布局ADC,建立了一个具有集成自主创新能力、涵盖ADC开发及生产全过程的ADC平台,实现了ADC领域的多个中国第一。6月9日,维迪西妥单抗(RC48)获得中国药监局上市批准,适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗,打破了ADC药物领域无原创国产新药的局面,填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白。


此次在澳洲获批临床的RC118,是荣昌生物靶向Claudin18.2的ADC新药。Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白。Claudin-18 是Claudin蛋白家族中的重要成员,是肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分,主要有两个异构体:Claudin18.1和Claudin18.2,其中Claudin18.1主要在肺部表达,Claudin18.2主要在胃上皮细胞中表达,并在原发性恶性肿瘤中高度表达,如胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。目前,Claudin18.2已成为不少制药公司关注的热门靶点之一,迄今国内申报Claudin 18.2 ADC的公司包括荣昌生物在内共有3家。


RC118的抗体由荣昌生物与百奥赛图合作,其在澳洲获批临床离不开当地CRO(合同研发)公司Accelagen的强力支持。据悉,Accelagen在生物医药和医疗仪器领域以及临床试验设计、临床试验计划、临床法规等方面均具有十分丰富的经验。



■关于RC118


RC118是荣昌生物第四款进入临床研究的抗体偶联药物(ADC)。它由重组的人源化抗Claudin18.2单克隆抗体和小分子微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E(Monomethyl Auristatin E, MMAE)(一种半最大抑制浓度(IC50)在亚纳摩尔等级范围内的有效微管蛋白结合剂,作为毒素载荷),通过可被组织蛋白酶可剪切的连接子(Linker)彼此偶联而成,并具有优化的药物-抗体比率。Ⅰ期临床研究将围绕Claudin18.2表达阳性患者的各类实体瘤展开。


此前的2021年7月,荣昌生物已向中国国家药品监督管理局(NMPA)提交了该产品的IND申请,目前正在等待正式批准,如若获批将在中国启动Ⅰ期临床试验。



■关于Claudin18.2


Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接(tight junction)中的整合素膜蛋白。几乎所有的脊椎动物都有Claudin蛋白。大多数物种只种Claudin,但人类有除了Claudin 13之外,从Claudin 1到Claudin 27的26种Claudin。Claudin-18 (CLDN18)是Claudin(CLDN)蛋白家族中的重要成员,肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分。CLDN18有两个异构体:Claudin18.1和Claudin18.2。


目前,Claudin 18.2是研究得最为清楚的Claudin家族蛋白。在正常组织中,Claudin的表达具有高度组织特异性,仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达,而且正常组织中的单克隆抗体基本上检测不到。但是,恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏,使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来,成为特定的靶点。因此,理论上,在胃癌(40%-80%)领域,针对Claudin18.2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。目前在胃癌细胞系中,Claudin18.2已被证明参与了肿瘤细胞的增殖和趋化。此外,在胰腺癌(50%)、食道癌(30%)和非小细胞肺癌(25%)中也经常观察到异常激活的Claudin18.2。


目前,全球针对 Claudin 18.2的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC。其中,开发中的单克隆抗体数量最多。


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