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结构

泰它西普是我们专有用于治疗自身免疫性疾病的新型融合蛋白,由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子(TACI)受体的胞外域以及人免疫球蛋白G(IgG)的可结晶片段(Fc)域构成。泰它西普靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子:B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL),得以有效降低B细胞介导的自身免疫应答,自身免疫应答与多种自身免疫性疾病有关。

BLyS(又称B细胞活化因子或BAFF)和APRIL均参与B细胞从前B淋巴细胞发育为成熟的B细胞,最终发育成为专职产生抗体的浆细胞,并在若干条件下共同刺激T细胞增殖。已知B细胞异常的活化和抗体产生与许多自身免疫性疾病有关。BLySAPRIL通过以下机制发挥功能:

BLyS结合B细胞上表达的三类膜受体,即TACIB细胞成熟抗原(BCMA)B细胞活化因子受体(BAFF-R),以抑制细胞死亡并刺激B细胞分化为产生抗体的浆细胞。BLySTACI之间的相互作用诱导独立于T细胞的B细胞活化、免疫球蛋白类别转换和B细胞内稳态,而BLySBCMA的相互作用对于浆细胞的分化和存活非常重要。

BLyS不同,APRIL仅与TACIBCMA(而非BAFF-R)结合以调节B细胞的功能和存活,并促进其分化为浆细胞。

总而言之,BCMABLyS的结合较弱,而BAFF-R不与APRIL结合,TACI以相等的亲和力与BLySAPRIL结合,也可以与BLySAPRIL的异聚形式结合。

BLySAPRIL在联合刺激T细胞及B细胞与T细胞互相干扰方面也发挥了作用。例如,由于BAFF-R是潜在的T细胞协同刺激因素,BLySBAFF-R发出的信号可能促进异常的T细胞成熟,这被认为与若干自体免疫性疾病存在关连。

与已知功能一致,在SLENMOSDRAB细胞介导自身免疫性疾病中观察到BLySAPRIL表达增加。研究表明对BLySAPRIL的直接抑制有可能阻止其受体BAFF-RTACIBCMA的参与,从而阻止其后激活B细胞驱动机制,如产生自身抗体引发自身免疫性疾病病状。因此,BLySAPRIL已成为自身免疫治疗的重要靶点,尽管针对该信号通路的大部分临床阶段候选药物旨在中和BLySAPRIL而非同时中和两者。


作用机制

泰它西普阻止BLyS和APRIL与B细胞表面表达的BAFF-R、BCMA及TACI受体结合,抑制BLyS及APRIL信号传导,并抑制成熟B细胞和浆细胞的发育和存活。

缩略语:A3 = APRIL同源三聚体;B3 = BLyS同源三聚体;A2B = 两种APRIL及一种BLyS分子的异源三聚体;AB2 = 一种APRIL及两种BLyS分子的异源三聚体。


适应症

泰它西普的主要适应症为系统性红斑狼疮(SLE)。针对SLE,我们在中国已完成IIb期注册性研究,泰它西普已经展示了良好的疗效及安全性。泰它西普完成了针对SLE患者的注册性临床试验,根据已经发表的数据,泰它西普在临床试验中表现出强大的临床疗效,在治疗SLE方面具有成为同类最佳的潜力。

除了SLE之外,我们正积极开展泰它西普在中国针对六类其他B细胞介导自身免疫性疾病的后期临床试验,包括两项分别针对视神经脊髓炎频谱系疾病(NMOSD)及类风湿性关节炎(RA)的注册性临床研究,两项分别针对IgA肾炎及干燥综合症(SS)等患者人群庞大但仍缺乏有效治疗手段的适应症的II期临床研究,及另外两项分别针对多发性硬化症(MS)及重症肌无力(MG)等难治罕见病的II期临床研究。


竞争优势

凭借其在中国试验中在SLE患者身上所显示的重大的疗效性及耐受安全性,泰它西普已展示出成为治疗SLE的全球同类首创和同类最佳生物疗法的潜力。我们认为泰它西普具有以下重大竞争优势:

优化的结构设计令生物活性及生产率得到提高。

完全人源氨基酸序列可以将潜在免疫原性降至最低。

强大的临床疗效特性。

良好的安全性。

为筹备泰它西普预期的商业化,我们正在建立强大的销售及营销团队,预计该团队将由约100名成员组成,他们在自身免疫领域具有丰富的销售经验。泰它西普投放市场后,我们会持续扩大销售团队。


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